01 壽命與健康壽命之間的差距
免疫平衡，而非更強的免疫力，可能是活得更久、更健康的關鍵。隨著全球預期壽命上升，「活了多久」與「健康地活了多久」之間的差距持續擴大。
根據 2024 年 CDC 數據，美國預期壽命達到 79.0 歲，女性平均 81.4 歲，男性 76.5 歲。在日本，預期壽命超過 85 歲。然而人們在晚年平均有 8 至 10 年處於健康欠佳的狀態。「活得長」和「活得好」的代碼未必只存在於社會指標之中。它們似乎偏向某些家族，長壽跨越數代人聚集出現。科學家指出長壽基因很可能是驅動因素，而免疫平衡正成為核心主題。
02 一項跨國長壽基因研究
由萊頓大學醫學中心領導的跨國研究團隊，研究了多代長壽家族。團隊分析了 212 個有多代人達到異常高齡的同胞群組，將他們的基因數據與普通九十多歲長者進行比較。
通過全基因組篩查，他們確定了四個與長壽密切相關的基因組區域。在這些區域內，他們篩選出七個候選基因（NUP210L、SLC27A3、CD1A、cGAS、IBTK、RARS2 和 SH2D3A）中的 12 個罕見蛋白質改變變體。最突出的發現是 cGAS 基因中的一個錯義變體，命名為 rs200818241。這個變體出現在兩個無親緣關係的長壽家族中，在普通人群中極為罕見。
03 cGAS：免疫平衡開關
cGAS 基因產生一種在細胞內充當 DNA 傳感器的蛋白質。在正常條件下，cGAS 偵測異常 DNA，例如病毒感染或細胞損傷的片段，並激活發炎反應。這種反應有助清除受損細胞和對抗病原體，保護整體健康。
然而隨著年齡增長，受損的細胞殘骸不斷累積。cGAS 持續偵測這些殘骸，觸發持續、低度的發炎反應。科學家稱之為慢性低度發炎，有時亦稱為炎性衰老。這種持續的沉默發炎促成高血壓、認知衰退、關節退化和細胞衰老，逐漸侵蝕全身的器官功能。
長壽變體並非完全消除 cGAS 功能，而是降低蛋白質穩定性。這會削弱 cGAS-STING 信號通路 —— 細胞偵測 DNA 損傷並觸發發炎的主要途徑。結果是發炎反應受到調節，同時仍保留真正需要時偵測威脅和啟動免疫反應的基本能力。
04 免疫平衡，而非更強的免疫力
與長壽相關的 cGAS 變體提供了一個有力的模型。大多數人攜帶兩個標準 cGAS 基因拷貝。變體攜帶者擁有至少一個拷貝的錯義突變，可降低蛋白質功能，實際上是降低發炎反應而不完全消除它。
這意味著他們的身體能維持足夠的免疫能力來應對感染和修復組織損傷，同時避免驅動年齡相關疾病的慢性過度激活。細胞實驗證實，攜帶 cGAS 變體的細胞衰老得更慢，隨時間累積的衰老細胞明顯更少。小鼠細胞模型證實，這種抗炎效果延伸到哺乳動物生物學，強化了這一機制的進化意義。
這項發現重塑了我們對長壽的思考方式。目標不是更強大的免疫系統，而是免疫平衡。傳承長壽基因的家族傳遞的不是永生。他們傳承的是一套抑制慢性發炎的基因模板，有可能把年齡相關疾病推遲十年以上，並在延長壽命的同時延長健康壽命。
05 邁向免疫平衡的實際步驟
這項研究的實際意義超越遺傳學。製藥公司正在開發溫和的發炎調節療法，可在不改變人類 DNA 的情況下模擬這種天然基因變體的效果，為通過藥物實現免疫平衡提供了潛在途徑。
實現免疫平衡的生活方式
即使沒有罕見的長壽變體，生活方式選擇也有助複製部分保護效果。抗炎飲食模式，如 MIND 或地中海飲食，強調綠葉蔬菜、莓果、堅果、全穀物和富含脂肪的魚類，同時減少紅肉、油炸食品和精製糖。規律睡眠、壓力管理和適度體力活動亦有助降低基線發炎水平，通過人人都能採用的日常習慣支持免疫平衡。
實現免疫平衡的藥物開發
多個研究團隊正在研究溫和調節 cGAS-STING 通路的化合物。目標是在不抑制感染防禦所需急性免疫反應的情況下減少慢性發炎。如果成功，這些療法可提供一種健康衰老的藥理學途徑，把罕見長壽基因的益處帶給更廣泛的人群。
06 局限與未來方向
這項研究存在明顯局限。研究仍停留在細胞層面，尚未進行長期動物壽命研究。其他 11 個罕見基因變體的作用亦有待深入探索。此外，這項研究以預印本形式發表於 bioRxiv，尚未經過同行評審。
儘管存在這些注意事項，這項研究提供了首個清晰證據，表明微調身體的發炎開關是通往健康衰老的核心途徑。要點很簡單：決定長壽科學未來的，可能是免疫平衡，而非免疫強度。
References
Putter P C, Guan D, Gehrmann T, et al. Rare longevity-associated variants, including a reduced-function mutation in cGAS, identified in multigenerational long-lived families[J]. bioRxiv, 2025: 2025.12.04.689698.
https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2025.12.04.689698v1
https://www.cdc.gov/nchs/fastats/life-expectancy.htm
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